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核对生产工艺 保障药品质量

发布时间：2016-10-31浏览次数：

        日前，国家食品药品监管总局（CFDA）发布《关于开展药品生产工艺核对工作的公告（征求意见稿）》（以下简称征求意见稿），要求药品生产企业自公告发布之日起，对每个批准上市药品的生产工艺（中药为制法）开展自查，排除质量安全隐患。根据公告要求，企业上市药品生产工艺自查内容为，药品的实际生产工艺与报经食品药品监管部门批准的生产工艺是否一致。
　　合规生产：药品安全之基础
　　该征求意见稿指出，药品生产工艺是持续稳定地生产出合格药品的过程和方法，按照药品监管部门批准的生产工艺组织生产是保障药品质量的前提。为加强药品生产工艺管理，原国家食品药品监督管理局于2007年8月部署开展了注射剂类药品生产工艺和处方核查工作，各省局对企业申报登记的生产工艺等相关资料进行了审查，初步建立了注射剂生产工艺等资料档案。2007年10月1日起实施的《药品注册管理办法》（局令第28号）规定，批准药品上市前应进行生产现场检查。这保障了技术审评部门核定的生产工艺的可行性。此后批准上市的绝大多数药品的实际生产工艺，与批准的生产工艺是一致的。近年来，食品药品监管部门在监督检查中发现，仍有部分2007年前批准上市的品种未按照批准的生产工艺组织生产，或改变生产工艺却不按规定研究和申报。为此，CFDA决定开展药品生产工艺核对工作。
　　事实上，药品生产中的每个环节对于保证药品质量来说都是至关重要的。辉瑞制药大连工厂的药品质量负责人向记者介绍说，以辉瑞制药大连工厂为例，从最初的原辅料选用，到生产工艺的把控，再到后续所用的包装材料，辉瑞制药大连工厂对生产的每个环节的各个阶段都有相应的批次要求、质量标准和法规要求。基于这些要求，其化学实验室、微生物实验室会设定不同的检验项目，对产品进行相应的定期检测，并通过各种监督手段确保生产工艺严格按照相关操作流程进行，以确保生产数据更准确、更可靠，保证患者使用的每批次药品都具有最高品质。
　　尽管规范企业在此方面严格遵守相关规定，但也有企业出于商业目的，擅自更改生产工艺，造成了药品质量隐患，如2015年发生的“银杏叶事件”就是比较典型的案例。当时，药监部门通过飞行检查发现，桂林兴达药业有限公司违法变更银杏叶提取生产工艺，由稀乙醇提取改为盐酸提取，这样做虽可降低成本，但会使银杏叶的有效成分丧失，造成患者用药安全隐患。再如2016年被收回GMP证书的重庆格瑞林药业有限公司，监管部门发现其未严格按照《人工牛黄工艺规程》、人工牛黄药品注册申报资料规定的生产工艺生产人工牛黄。《人工牛黄工艺规程》、人工牛黄药品注册申报资料要求胆红素、胆酸、牛胆粉、胆固醇、葡萄糖酸钙称量前进行粉碎过100目筛操作，球磨时间为5小时，球磨结束过120目筛后混合。该企业在实际生产操作中却是，对胆红素、胆酸、牛胆粉、胆固醇、葡萄糖酸钙称量前未进行粉碎过100目筛操作，球磨时间为6小时，球磨后过100目筛后混合。如此擅自改变生产工艺的做法，直接危害百姓用药安全有效。
　　自查核查：相关时间表确定
　　根据征求意见稿要求，药品生产企业应于2016年10月1日前完成自查，并将自查情况报所在地省级食品药品监管部门。省级食品药品监管部门应对企业自查情况进行汇总，填写自查情况汇总表并于2016年11月1日前上报CFDA。
　　征求意见稿明确，药品生产企业根据自查结果，应分别采取以下处理措施：一是实际生产工艺与批准生产工艺一致、能够保证药品质量的，药品生产企业应将自查情况报告与药品生产工艺等资料一并归档，作为监管部门开展日常监管、现场核查的备查资料；二是实际生产工艺与批准生产工艺不一致的，相关药品生产企业应按照《药品生产质量管理规范》、《药品注册管理办法》补充申请事项的相关要求，以及《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》、《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》、《生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则》等相关技术要求，开展充分的研究验证。
　　经过研究验证，生产工艺变化对药品质量不产生影响的，药品生产企业应按照《药品注册管理办法》附件4第18项提出补充申请。省级食品药品监管部门在受理后5日内将申报资料送交CFDA药品审评中心。CFDA药品审评中心依据《药品注册管理办法》开展技术审评，必要时可以要求申请人补充资料，所需时间不计入技术审评时限。CFDA依据《药品注册管理办法》做出审批决定。
　　经过研究验证，生产工艺变化对药品质量产生影响的，企业应立即停产。药品生产企业应按照《药品注册管理办法》附件4第7项提出“改变影响药品质量的生产工艺”补充申请。省级食品药品监管部门于受理后5日内将申报资料送交CFDA药品审评中心。CFDA药品审评中心应组织专门审评力量，建立单独审评通道，在收到申报资料后30日内完成技术审评。必要时可以要求申请人补充资料，所需时间不计入技术审评时限。CFDA应在5日内完成行政审批。补充申请获批后，药品生产企业方可继续生产。
　　药品生产企业应于2017年6月30日前完成在产品种生产工艺的研究验证、提交补充申请等相关工作，其他暂不生产品种应于2017年12月31日前完成上述工作；未按时完成的，应停止生产。