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一致性评价：解疑释虑探索前行

发布时间：2016-04-05浏览次数：

        今年是我国开展仿制药一致性评价的第四年，在采用溶出曲线评价方法3年后，BE(生物等效性试验)被作为一致性评价方法推向前台。
　　在1月下旬举办的“仿制药一致性评价机遇与挑战研讨会”上，来自日本以及国内药品检验机构、外资企业的专家汇聚一堂，对如何开展以评价为目的的BE试验展开了深入研讨。
　　为何要用BE评价方法
　　美国和日本都曾经历过仿制药评价的历程，BE都是其评价的基础。
　　先看美国。美国在1966年开始实施药效评价项目(Drug Efficacy Study Implementation)。FDA授权美国国家科学院医学部门于1966年-1969年对1938年-1962年批准的3443种药品进行了有效性评价。这3443种药品中许多属于类似药，没有经过药效学评估。评价结果触目惊心：2225个品种证明有效，1051个品种证明无效，167个品种无结果。
　　1980年FDA开始发布带有治疗等效评价编码的药品目录(橙皮书)，橙皮书包含FDA批准上市销售的处方药和非处方药。1984年，FDA发布药品价格竞争与专利法补偿法案，对于仿制药给予市场地位和保护，真正结束了类似药的历史，从而进入仿制药时代。
　　中国医药质量协会副会长、仿制药分会主任委员孙新生说，美国仿制药研发流程包括实验室、中试车间和生产车间三部分。其中中试车间包含BE预试验和BE试验。BE预试验的结果可以帮助制剂工程师调整配方和工艺，使仿制药与原研药生物等效。在BE试验完成后才申报ANDA后验证生产批。而在我国，仿制药开发流程中忽略了中试车间环节，缺失BE预试验。
　　再来看日本。1998年日本开展了质量再评价，评价对象是所有上市的内服固体制剂，包括原研药。在此之前，日本在1970年代开展过一次评价，1980年代开展过二次评价。一次评价主要评价药效，二次评价主要评价生物等效。到1998年日本开展质量再评价的时候，所有上市的内服固体制剂已经全部做过BE，因此质量再评价采用体外溶出曲线方法进行再评价。而原研药经过评价成为参比药品后，其药品定价可以提高40%-50%。
　　探索解决途径
　　不少企业反映，一致性评价采取BE评价方法主要遇到了参比药品难以获得、临床基地资源紧张、一致性评价时限较短三大问题。对此，专家给出了一些解决建议。
　　据调查，2012版《国家基本药物目录》中涉及一致性评价品种约300个，26700多个批准文号，其中仅有20%~30%的品种具有同剂型、同规格的原研参比药品，其他70%左右的均存在剂型、规格、原研产品撤市等参比药品无法获得的问题。
　　1998年日本厚生劳动省开展的质量再评价的时候，是由原研企业承担了主要研究工作，包括制作标准溶液的溶出试验方法(草案)并提交，提供参比药品。而当有些质量再评价品种无法得到原研企业协助时，日本国立药品食品卫生研究所及地方卫生研究所进行协作，由国家制作标准方案。
　　一位业内人士说，我国的一致性评价更多地强调了仿制药向原研药质量、疗效看齐，但不可否认的是，经过多年的质量升级，一些仿制药的质量已经超越了原研药。在参比药品获得有难度的情况下，可考虑打开以仿制药作为参比药品的通路，鼓励企业开展参比药品研究。
　　如今，信立泰药业期待的就是他们潜心研发的25mg规格的泰嘉(氯吡格雷)能够成为参比药品。泰嘉的原研药是赛诺菲安万特的规格为75mg的波立维(氯吡格雷)，而信立泰药业通过临床再开发，证明50mg更适用于亚裔人群，并率先研制出规格为25mg的氯吡格雷。
　　中国医药质量管理协会副会长、仿制药分会副主任委员、百时美施贵宝全球科学法规副总裁张熏文博士说，美国参比药品一般是原研药，特殊情况下也可以是仿制药。如果仿制药企业想要开展参比药品研究，就必须遵循国际标准。FDA参比药品的认定标准是：按NDA申报，有NDA批件;有完整的安全有效性数据(ⅠⅡⅢ期临床试验数据);有完整的说明书信息。
　　另一位专家表示，建议按照美国橙皮书指定的剂型和规格来选择参比药品，FDA有大量数据可以供我们查询使用。
　　截止到今年1月23日，CFDA公告(2015年第172号)显示，只有53家临床试验机构表示可以承担BE/Ⅰ期临床试验。
　　中国医药质量管理协会法规组组长、百时美施贵宝科学法规副总监王闻雅说，破解BE临床资源短缺问题的可行的办法就是国家对能够按照GCP实施的医疗机构逐步放开。企业通过内部提升和完善培训、实施药物临床试验生物样本分析实验室管理指南等方法，使BE符合国际标准和要求。在保证BE数据真实性和可靠性方面可以探索电子数据管理模式，企业通过专业的第三方稽查，建立的闭环式的评估检查系统。
　　按照CFDA征求意见稿，本次对于2007年之前国家基药目录品种评价到2018年结束，时限为3年。对此，企业普遍认为评价时限太短，完成有难度。“美国和日本的仿制药评价都是在开展二三十年后才建立起科学评价体系，我国仿制药研发基础薄弱，一致性评价设定的时限太短，企业在利益驱动下有可能会在BE试验中再次‘注水’，这会给药品监管带来巨大压力。”一位业内人士说。
　　有业内专家表示，目前评价政策还在不断完善和细化中，评价品种可以先从已经有了参比药品的仿制药入手，循序渐进，逐步实施，积累经验，适当延长评价期限。他同时提醒企业要审慎选择评价品种，把具备评价条件的先开展起来，在市场上抢得先机，不要等待和观望。
　　让先行者尝到甜头
　　毋庸置疑，仿制药一致性评价需要企业投入一定的资金，因此，让先行者尝到甜头，落实配套鼓励政策，调动企业积极性显得尤为重要。
　　据了解，日本在质量再评价中对参比药品给予提高40%-50%的定价权。CFDA发布的《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见(征求意见稿)》中也明确，通过一致性评价的品种，企业可在药品说明书、标签中予以标示体内评价和体外评价的标识;企业可以申报作为该品种的药品上市许可持有人，委托其他药品生产企业生产，并承担上市后的相关法律责任。通过一致性评价的品种，社保部门在医保支付方面予以适当支持。医疗机构优先采购并在临床中优先选用。发展改革委、工业和信息化部对通过一致性评价药品企业的技术改造给予支持。同一品种达到3家以上通过一致性评价的，在集中采购等方面不再选用未通过评价的品种。
　　“关键是落实，这些鼓励政策需要多部委联动。比如现在的招标采购以降价为主导，对通过一致性评价的药品能否鼓励到位，希望国家主管部门尽快建立推进体系。”一位业内人士说。
　　国内的医药研发人员社群——同写意论坛创始人、北京科贝源科技有限公司董事长程增江表示，仿制药一致性评价是一个庞大的系统工程，从顶层设计到实施、落地可谓任重而道远。当前亟待建立推进体系，不断细化、完善评价政策。
　　去年4月，中国医药企业管理协会仿制药分会悄然成立。这是行业内以推进仿制药质量为宗旨的协会组织。在经过半年多的讨论交流后，仿制药分会以一场至今为止信息量全、直面一致性评价问题的研讨会得到业界瞩目。据悉，该协会目前已经完成美国橙皮书翻译，正积极探索开展与仿制药有关的专业技术等方面的工作。