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晶型研究贯穿药物研发始终

发布时间：2015-12-04浏览次数：

        同样是碳原子组成的金刚石和石墨，前者坚硬无比，而后者却松软如粉，这是由于其晶型不同，药物分子也存在这种现象。近日，专家在接受记者采访时表示，同一种药物因晶型不同，不仅物理性质会有所不同，而且生物活性也有明显差异，进而影响药物的质量和疗效。因此，在药物研发中，晶型研究至关重要。
        固体药的重要内涵
        苏州晶云药物科技有限公司首席执行官陈敏华博士介绍，物质以气态、液态和固态3种形态存在，其中固态又可分为晶体和无定形，比如一般所见的蔗糖是晶体，而做成的棉花糖则是无定形。晶体是分子在三维空间上有序、规则、重复排列所形成的，而无定形则是局部有序排列，而长程无序排列。比如晶体可以看作学生在上课时整整齐齐坐在那里形成的状态，而下课后三五成群就成为无定形了。
        “大多数药物都是以晶体形态开发的。”陈敏华解释，一般来说，同一个药物的晶体比无定形更加稳定，包括化学和物理稳定性；从工艺上来说，对于药物的提纯以及其他方面的操作，晶体也更具优势。此外，重要的一点是，药物的晶体结构是可以用专利加以保护的，这对制药公司价值巨大。
        上海市食品药品检验所副所长陈桂良教授表示，一个药物往往可以具有多种晶体结构，这称为药物的多晶型，但只有有效且相对稳定可接受的晶型能够作为药物被开发。不同的晶型由于分子排列方式不同，导致晶体内部分子间的作用力以及表面性质产生差异，从而引起各种理化性质，如溶解度、熔点、密度、硬度等的变化，并引起药物的溶出速率、稳定性等的质量差异和产品的流动性、可压缩性、凝聚性能等加工性能的差异，进而影响药物的生物利用度和疗效。陈桂良举例说，棕榈氯霉素共有A、B、C 3种晶型及无定形，其中B型为亚稳型，在水中的表观溶解度或溶出速率比稳定的A型快得多，且易为胰酯酶水解为氯霉素而吸收，血中浓度几乎为A型的7倍；C型也为亚稳型，储存过程中易变为A型，溶出速率介于A型、B型之间，血药浓度不高，与A型同称为“非活性型”。我国在1975年以前生产的棕榈氯霉素原料、片剂、胶囊都为无效的A型，后来经过进一步研究，才改进生产工艺，生产出有生物活性的B型，并在质量标准中增加了非活性晶型的含量限度，从而提高了药品质量，确保了临床疗效。
        “一个化合物分子要成为一个药品，必须安全有效、稳定、工艺可行。就安全有效而言，药物的吸收以及生物利用度是非常重要的一个因素，而药物的固体形态（晶型和无定形）对此有很大的影响。另外，晶型与原料药和制剂的稳定性及生产工艺也息息相关，比如无定形在生产过程中很容易包裹杂质，不易提纯，而细针状的晶体容易把过滤装置堵塞。”陈敏华如是说。
        陈桂良特别强调了药物的晶型研究与制剂研发紧密联系：药物的晶型变化会改变制剂的性能和质量。结晶度、晶型会影响药物的松密程度，进而影响一些制剂过程，如混合、填充、粉碎、造粒、干燥、压片等。晶型会直接影响药物制剂的稳定性、溶出度、生物利用度等，制剂过程有时也会使晶型转变，因此，处理好药物晶型与制备工艺条件的关系，对提高制剂的质量与药效有重要意义。
        专家表示：“药物晶型是固体药物的重要科学内涵。”晶型问题贯穿于药物研发的整个过程，从药物发现到上市，涉及到原料药和制剂的各个方面。
        创新药的中心环节
        “当前，国外大型制药企业进行创新药物研发，都把晶型研究作为重要内容，从先导优化到候选化合物确定阶段，就要介入晶型研究。”陈敏华一语道出晶型研究的重要性。
        陈敏华具体介绍了国外的做法：当多个化合物进入到先导优化阶段，通常会展开药代动力学（PK）、药效学（PD）及效能（Efficacy）的研究，从而筛选出成药性最好的作为候选化合物。在这个评价和选择的过程中，就要对每个化合物展开初步的晶型研究，以确定用于动物实验的早期配方中每个化合物的固体形态，这十分重要。一旦确定了候选化合物，则需要对其展开系统的晶型和盐型筛选，以挑选出该化合物最佳的固体形态用于进一步的开发。一个合适的晶型或盐型，应该具有好的物理化学稳定性、较低的引湿性、适合于制剂工艺的流动性等。而对于难溶性化合物而言，通过成盐或者共晶，能够有效提高其溶解度和溶出率，从而提高生物利用度及成药性。陈敏华强调，临床前候选化合物阶段对晶型研究得越透彻，该化合物的晶型在后期开发中因不稳定而发生转变的概率就越小，从而也可以将因晶型或制剂可开发性导致的失败风险降到最低。
        忽视候选化合物阶段的晶型研究，则有可能导致药物后期开发受挫，严重影响整个新药开发的进程。
        “化合物进入到临床Ⅰ期后，有时还需要重新启动晶型评价工作。”陈敏华指出了它的两个目的：一是进一步评估临床Ⅰ期所用的晶型或者盐型能否满足临床后期及上市后的需求。如有必要，还会在临床Ⅰ期以后改变使用的晶型或者盐型。二是评估风险并进一步巩固专利。对该化合物使用的固体形态（游离或者盐）展开充分的晶型筛选，以确保用于开发的晶型是在常温下热力学最稳定的晶型。而一旦顺利完成临床Ⅱ期，获得了较好的研究结果，成药的可能性极大，那么通常还需要展开该药上市之前的最后一次晶型筛选，这时的目的不是评估原有晶型的优劣，而是尽可能地发现该化合物所有可能存在的晶型或者盐型，并展开相应的专利保护，以筑起该化合物晶型专利坚固的“防火墙”，将专利布局得更为细致。 
        不仅如此，陈敏华接着介绍，后续一旦进入原料药生产，则要用粉末X射线衍射法等对每个批次进行验证，以保证生产出来的药物晶型与研发时所确定的目标晶型一致。如果药物存在多晶型，则需要通过控制生产工艺来保证获得单一晶型。到了制剂阶段，晶型的影响因素众多，此时需要保证混合、高温研磨等工艺不影响制剂晶型，即保证稳定性。
        由此可见，在创新药物的研发过程中，晶型研究贯穿始终。陈桂良也提醒，如果没有很好地评估并选择最佳的药物晶型进行研发，可能会在临床后期发生晶型变化，从而导致药物延期上市而蒙受巨大的经济损失。如果上市后因为晶型问题导致药物被迫撤市，损失则更为惨重。陈桂良以Abbott公司的“重磅炸弹”级药物利托那韦（Ritonavir）为例，说明了晶型研究对制药企业具有举足轻重的意义：Abbott制药公司于1992年发现的抗艾滋病药利托那韦以Ⅰ型形式存在，并于1996年开发成功上市，但1998年发现上市产品中出现了更稳定的Ⅱ型，严重影响了其有效性，导致该药从市场撤出。Abbott为此不得不重新开发工艺以及制剂，后得以重新上市。这一产品退市和重新上市，直接经济损失至少在2.5亿美金以上。
        而实际上，除了对研发的结果起重要作用外，原研药公司对药物分子晶型申请专利，可以延长药物的专利保护，从而使自己的产品具有更长时间的市场独占权。
        仿制药的质量核心
        很多患者有这样的疑问：为什么进口的原研药吃了效果不错，而仿制的国产药却不尽如人意？很多仿制药制药企业也有这样的疑问：为什么在药物原料成分、化学纯度、生产工艺等都达到原研药标准的情况下，生产出的仿制药质量却不能与原研药相媲美？
        “造成这种疗效和质量差异的主要原因之一，就是药物的晶型问题。”中国医学科学院药物研究所杜冠华教授直言，我国是仿制药大国，晶型已经成为制约我国药品与国际接轨的技术瓶颈，也是造成国产仿制药和进口原研药质量和临床疗效差异的关键因素之一。
        对此，陈桂良也曾深有感触。几年前，一些西咪替丁仿制企业向他反馈，在符合规范标准的条件下生产出的西咪替丁同原研药在上质量仍存在差异，同时外观也有不同：仿制的制剂略微发黄，无法达到原研药的纯白色。陈桂良介绍，早期文献报道，西咪替丁存在A、B、C、Z、H等多种晶型，仅A晶型最有效。“我们在鉴别了国内厂家的产品后发现：原研药使用的就是A晶型，而国内仿制药企业多数使用的是B和C晶型的混合物。”陈桂良说。
        军事医学科学院毒物药物研究所梅兴国教授也强调，除了药物本身的性质、纯度、剂量、生产工艺等，药物的晶型结构也是决定其疗效及质量的重要因素。即便是同一种仿制药，不同厂家生产或者同一厂家生产的不同批次的药品，由于未控制好其药物晶型，临床疗效也存在显著差异。
        实际上，陈敏华谈道，为了确保仿制药和原研药的生物等效性，国外的仿制药公司都要对晶型进行研究，以确保原料药和制剂的质量，如美国食品药品管理局（FDA）就对仿制药申报中的晶型控制提出明确要求。
        杜冠华和梅兴国都表示，对于药物晶型研究，其实也涵盖在目前开展的仿制药质量一致性评价工作之中，研究得越深入透彻，越能缩小仿制药与原研药在质量上的差距。陈桂良指出，目前，普通口服固体制剂的仿制药质量一致性评价主要采用比较体外多条溶出曲线的相似性这一技术手段来进行。确实，在制剂的晶型质量控制中溶出度是主要的指标之一，对于存在晶型问题的药物，溶出方法的选择与优化本身很大一部分是基于晶型的基础研究，如果这部分工作缺失，就很有可能使得仿制药溶出曲线的表观质量参数无法反映其晶型不同的内在质量问题。
        采访中，专家还强调，在仿制药的研发中，开展晶型研究除了有助于保证其与原研药的质量一致外，如果发现了新的晶型还可以打破原研药对晶型的专利保护，提早将仿制药推向市场，大大提高自己的市场竞争力，这也是近年来仿制药公司的一个重要策略。